Khi ngài 20 tuổi, trận dịch hạch lan tràn khắp thành phố Siena. Nhiều khi, ở bệnh viện có đến 20 người chết trong một ngày. Với sự tiếp tay của các thanh niên thiện chí khác, Bernardine tình nguyện điều hành toàn thể bệnh viện, tận tụy chăm sóc bệnh nhân trong bốn tháng.

Khi 22 tuổi, ngài gia nhập Dòng Phanxicô và hai năm sau đó được thụ phong Linh mục. Các tu sĩ Phanxicô thường nổi tiếng là các nhà truyền giáo, nhưng Bernardine rao giảng rất ít vì giọng nói của ngài thật yếu và khàn khàn. Trong hai mươi năm ngài sống âm thầm trong bóng tối, dành thời giờ và năng lực để cầu nguyện và rèn luyện tâm linh. Vào lúc ấy, ngài được sai đi Milan trong công tác truyền giáo. Khi đứng lên rao giảng, giọng nói của ngài mạnh mẽ và có sức thuyết phục đến nỗi Giáo đoàn không để ngài ra về nếu ngài không hứa sẽ trở lại.

Từ đó, ngài bắt đầu cuộc đời truyền giáo mà Ðức Giáo Hoàng Piô II gọi ngài là Thánh Phaolô thứ hai. Cũng như khi chăm sóc bệnh nhân trận dịch hạch, ngài nhiệt thành lăn xả vào hoạt động truyền giáo. Ngài ngang dọc khắp nước Ý, thường là đi bộ, rao giảng hai ba giờ đồng hồ và nhiều lần trong một ngày.

Ngài nổi tiếng là sùng kính Thánh Danh Ðức Giêsu, ngài nghĩ ra dấu hiệu -- IHS, là ba chữ đầu của tên Ðức Giêsu bằng tiếng Hy Lạp để thay cho những dấu hiệu dị đoan thời ấy. Việc sùng kính Thánh Danh lan dần, và dấu hiệu ấy bắt đầu xuất hiện trong các nhà thờ, tư gia và nơi công cộng. Nhiều người ghen tức đã vu khống ngài, cho rằng đó là sự đổi mới nguy hiểm và dị đoan. Họ đưa vấn đề lên Đức Giáo Hoàng để chống đối ngài, nhưng sự thánh thiện, sự chính truyền và lời rao giảng là bằng cớ cho sự trung tín của ngài.

Năm 1427, Ðức Giáo Hoàng Martin V đề nghị ngài làm Giám mục Siena nhưng ngài từ chối, sau đó ngài cũng từ chối làm Giám mục của Ferrara và Urbino. Năm 1430, ngài làm bề trên một chi nhánh Dòng Phanxicô, các Tu Sĩ Sống Nghiêm Nhặt, ngài đặc biệt chú trọng đến kiến thức và nghiên cứu thần học cũng như Giáo luật. Lúc đầu chi nhánh này chỉ có 300 tu sĩ; khi ngài từ trần số tu sĩ ấy lên đến 4,000 người.

Ngài cũng viết một số luận án thần học bằng tiếng Latinh và tiếng Ý đề cập đến các học thuyết căn bản của Kitô Giáo, cũng như luận án về Ðức Maria. Ngài thiết lập phân khoa thần học ở Perugia và Monteripido.

Trong hai năm cuối cuộc đời, ngài trở về đời sống rao giảng và đã từ trần "trên đường công tác," lúc ấy ngài gần 64 tuổi.

Ngôi mộ của ngài ở Aquila trở nên trung tâm hành hương. Ngài là người truyền giáo lỗi lạc của thế kỷ 15, và được Ðức Giáo Hoàng Nicôla V phong thánh năm 1450, chỉ có sáu năm sau khi ngài từ trần.